乳腺癌被称为“粉红杀手”，其发病率位居女性恶性肿瘤的首位[1]。三阴性乳腺癌（TNBC）是一种特殊类型的乳腺癌亚型，TNBC的发病年龄相对较早，相对其他类型的乳腺癌更易发生内脏转移和骨转移，术后易复发，且预后较差，目前尚缺乏除化疗以外的有效治疗手段。 近年来，免疫治疗在肿瘤领域异军突起，同时在TNBC的治疗中也取得了显著成果。KEYNOTE-522和KEYNOTE-355研究均证明了帕博利珠单抗在TNBC治疗中的有效性。本文整理免疫治疗在TNBC中的最新研究进展并展望未来发展，与读者共享。 该研究共纳入1174例患者，入组患者不规定PD-L1表达水平，要求为早期初治患者（T1c，N1-2或T2-4，N0-2），没有其他部位转移，ECOG PS 0~1，经评估证实为TNBC。按照2:1比例随机分配，接受目前TNBC最强化疗方案（即卡铂+紫杉醇+多柔比星/表柔比星+环磷酰胺四药方案），分别联合安慰剂或帕博利珠单抗新辅助治疗。手术后，两组再分别接受帕博利珠单抗或安慰剂辅助治疗。该研究的主要疗效指标是意向治疗人群的病理学完全缓解（pCR）率和无事件生存期（EFS）[2]。 图1 KEYNOTE-522研究设计 既往的中期分析（IA）结果显示，对比化疗+安慰剂组，帕博利珠单抗+化疗组显现出了显著的pCR获益。IA1分析结果即显示，与化疗组相比，帕博利珠单抗+化疗组达到了pCR的主要终点（64.8% vs 51.2%）（表1）。 表1 IA1的pCR 此外，亚组分析显示，根据淋巴结状态、肿瘤大小、卡铂用药方案、年龄等进行分层，均提示帕博利珠单抗+化疗组的pCR更优[3]。IA1的亚洲人群分析显示，帕博利珠单抗组和化疗组的pCR率分别为58.7%和40.0%[Δ18.7（0.7-35.4）]。 2021年ESMO大会公布中位随访时间39.1个月的IA4结果显示，帕博利珠单抗+化疗组和安慰剂组分别有123例（15.7%）和93例（23.8%）患者发生EFS事件，两组在36个月的EFS分别为84.5%和76.8%（HR：0.63，95%CI：0.48~0.82，p=0.00031）。帕博利珠单抗联合化疗序贯帕博利珠单抗在长期生存方面呈现出了显著的优势[4]。 图2 IA4时的EFS 从本研究目前公布的结果来看，帕博利珠单抗+化疗不仅给早期TNBC患者带来了显著的pCR获益，也带来了EFS的显著改善。基于KEYNOTE-522研究结果，2021年7月，美国食品和药物管理局（FDA）批准帕博利珠单抗联合化疗用于TNBC的新辅助治疗，术后继续使用帕博利珠单抗单药作为辅助治疗，这一方案的获批是TNBC免疫治疗领域里程碑式的进展，无疑为广大早期TNBC患者带来了新的治愈希望。 图3 KEYNOTE-355研究设计 KEYNOTE-355研究纳入了847例患者，关键入排标准包括：①既往未接受治疗局部复发不可手术或转移性TNBC；②允许新发转移性TNBC；③ECOG PS 0~1；④在首次确证局部或远处疾病复发前≥6个月完成根治性治疗；⑤对于在（新）辅助情况下接受紫杉烷、吉西他滨或铂类药物治疗的患者，如果在完成根治性治疗和首次确证疾病复发之间间隔≥12个月，则可以接受相同类别化疗治疗等。活动性脑转移患者被排除该研究。 患者按照2:1的比例随机分配接受帕博利珠单抗+化疗（白蛋白紫杉醇/紫杉醇/吉西他滨+卡铂）或安慰剂+化疗（剂量同研究组）。研究采用双重主要终点：不同PD-L1表达水平人群（CPS≥10和CPS≥1)和意向治疗（ITT）人群的无进展生存期（PFS）和总生存（OS）。 2020年美国临床肿瘤学会（ASCO）大会报告了截至2019年12月11日的中位PFS结果（表2）。 表2 KEYNOTE-355研究的中位PFS 研究结果显示在CPS≥10的转移性TNBC的一线治疗中，帕博利珠单抗联合化疗可取得具有统计学意义的PFS提高。亚组分析发现，帕博利珠单抗联合任意三种化疗方案具有一致的PFS获益趋势[6]。亚组分析提示亚洲人群获益幅度高于欧美其他人群，提示更容易从该方案中获益[7]。更重要的是，2021年ESMO大会公布了OS数据，帕博利珠单抗联合化疗显著改善PD-L1 CPS≥10患者的OS（23.0个月 vs 16.1个月，HR=0.73；95%CI：0.55~0.95）[8]。 以上研究结果提示，帕博利珠单抗联合化疗在转移性TNBC的一线治疗中具有重要的价值，基于该研究结果，在2020年11月，FDA批准帕博利珠单抗用于一线治疗PD-L1 CPS≥10的转移性TNBC。期待更多研究的不断推进，继续拓宽免疫治疗在TNBC的适用范围，为晚期TNBC患者带来更多生存机会。 目前对免疫治疗在乳腺癌领域的探索还只是冰山一角，还存在一系列待解答的问题，如免疫治疗获益人群的筛选，免疫治疗联合方案的选择，免疫治疗开始的时机以及免疫治疗使用的周期。期待更多研究的不断推进，为TNBC的免疫治疗提供更多可选择方案和支持证据，继续拓宽免疫治疗在TNBC、甚至是整个乳腺癌领域的适用范围，惠及广大患者。 参考文献 1. Data sourace: GLOBOCALN 2020 ( http://gco. iarc. fr/) 2. Schmid P, J Cortes, Pusztai L, et al. pembrolizumab for Early Triple-Negative Breast Cancer[J]. New England Journal of Medicine, 2020, 382(9):810-821. 3. P. Schmid, et al. KEYNOTE-522: Phase 3 study of pembrolizumab (pembro) + chemotherapy (chemo) vs placebo (pbo) + chemo as neoadjuvant treatment, followed by pembro vs pbo as adjuvant treatment for early triple-negative breast cancer (TNBC). 2019 ESMO. 1812. 4. P. Schmid, et al. KEYNOTE-522: Phase 3 study of pembrolizumab + chemotherapy vs placebo + chemotherapy as neoadjuvant treatment, followed by pembrolizumab vs placebo as adjuvant treatment for early triple-negative breast cancer (TNBC). 2021 ESMO. VP7_2021.TNBC的困局
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